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工藝放大：搭建真正的封閉系統以實現CGT產品規模化生產
原創 CPC 都福旗下CPC 7月14日
毫無疑問，生物制藥的下一個熱點來自再生醫學。從ARM 2020的一份統計數據來看，去年全球有超過1,085家從事再生醫學的公司，其中美國以543家位居全球首位。中國也以近300家位列第二，超過了歐洲。
放眼全球的細胞與基因治療（CGT）領域，每年大概有1,000個臨床實驗在進行，同時FDA每年會收到超過200個IND申請。根據Accenture對CGT市場的預測，到2030年，獲批上市的CGT產品數量將會達到60個，比2025年的預測翻了3倍。
這就帶來一個問題：我們如何能有效且主動地在短時間內將療法安全快速地帶給患者？
對于中小型CGT公司來說，高速增長的挑戰在于目前的規模無法滿足生產。數據預測可能會有超過65%的公司會考慮轉向第三方技術服務公司外包。需求的疊加將把壓力轉移到那些原本小規模的CDMO/CRO公司。
這些因素都可能會直接導致產品無法如期投入市場。有些產品的研發計劃可能會被推遲，終導致病患無法得到醫治。在這次的新冠疫情中，從業者就對這個矛盾深有體會。
我認為，解決規模問題的方法在于工藝的優化和放大。
提升工藝放大的效率
我們可以通過一個常見的例子來理解工藝放大：在一開始，研究人員使用單通道移液槍，然后增加成8通道移液槍，后擴大到12通道的電子移液槍。
這個過程是開放的，而且以人員操作為主，需要通過環境控制來確保無菌條件。當進入小試階段，我們開始用可以放大的封閉系統來代替96孔板，比如小型的細胞工廠或反應器。在細胞培養的過程中，還需要額外控制pH和溶氧等關鍵因素。
這就是工藝放大的過程——從實驗室級別到反應器，然后再一步步增加反應器的體積。
例子中開放系統的劣勢在于，每一個步驟都需要依賴操作人員的經驗，整個過程的不可控性較高，對操作人員的要求也更高，每次的結果都有可能受到人為影響。
這些挑戰大大阻礙了工藝放大的效率。特別是在中試和生產階段，開放系統的劣勢就更加明顯。
當然，無菌操作也是一個問題。小規模的系統可以通過層流罩或超凈臺來實現局部無菌環境。但隨著一次性技術的發展，一些制藥公司逐步開始將關鍵步驟用封閉系統代替，從開放系統轉變為半封閉系統。
開放系統
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半封閉系統 |
儲液 |
瓶子、罐子 |
一次性儲液袋 |
集成 |
自己組裝 |
集成商提供預滅菌的一次性耗材 |
管路連接 |
熱塑管與焊管機 |
接頭（魯爾接頭、快接、無菌連接器） |
開放系統 |
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| 半封閉系統 |
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半封閉系統雖然在一定程度上優化了工藝流程，但有些需要無菌操作的部分仍然依賴層流罩之類的設備來控制環境。半封閉系統也無法通過自動化控制系統對整個工藝參數進行記錄和控制。
我們總結了CGT企業在工藝放大的過程中可能會遇到的幾個挑戰：
1,缺少相對一致的工藝流程，放大線性系數差，更多的是依賴人工操作。這也對日后整個生產上自控系統帶來了阻礙。
2,企業對于時間節點的把握缺乏經驗，但是又承受著成本以及產品上市的壓力。由于CGT是一個新興的領域，很多時候企業在摸著石頭過河，對于工藝的推進也會比較保守，前期不太愿意花太多的投資在工藝優化和升級上。
3,缺少熟練的操作人員。不僅是CGT，整個生物制藥行業因為市場增長太快，都缺少專業人員。在職人員必須超負荷工作，長期以往會影響工作效率。這個人才缺口還將隨著下一個熱點的來臨持續加大。
4,當自身產能不足時，我們會想到找CDMO/CRO合作，但是這本身也是一個挑戰。找誰合作更合適？CDMO目前自身的產能也在接近飽和，如果擴產則需要新建廠房，這將花費更多的時間和投資成本。
封閉系統：工藝放大的佳方案
上述的這些挑戰可以通過封閉系統來應對。
第一，基于一次性技術（SUT）的封閉系統可以實現獨立的、類似潔凈室的保障。 眾所周知，改造一個潔凈室的成本非常高昂，尤其是A級潔凈室。這也是為什么很多企業會考慮通過層流罩來實現局部無菌環境。但是如果使用封閉系統，多余的花費就不存在了。基于SUT的封閉系統對操作環境沒有任何要求，哪怕在GMP C級環境下也可以實現無菌操作。由于是一次性使用，系統無需清洗驗證，沒有交叉污染，降低風險。生產工藝中的操作人員的安全也能被更好地保護，使工作場地更符合EHS要求。
實現真正的封閉系統
我認為，當所有的耗材均為預組裝，才能實現真正的封閉系統。
以兩種常見的工序連接方式作為比較：
熱塑管+焊管機：
- 需要自行操作焊接過程。
- 焊接時候需要用刀片切割，高溫會導致軟管斷裂，可能會發生溶出物和顆粒物污染。
- 熱塑管僅限于管徑一致的同管材，甚至限于同品牌同型號之間才能夠熱焊連接。
- 需要額外的焊管機設備。
無菌連接器：
- 連接步驟簡化至少3步就能完成，過程僅需幾秒，操作風險極低。
- 可以在在非無菌環境下實現無菌對接。
- 連接部位是無菌接頭而非管路，因此對管材管徑均沒有要求，可以在任意的管材間連接與變徑。
- 在常溫環境下操作，不影響管路本身。
- 不需要額外的設備加固。
由此可見，無菌連接器作為一種SUT，可以在系統關鍵的連接處大幅減少操作風險、簡化操作流程，避免系統暴露并受到污染侵害，真正做到全“封閉”。
上游細胞培養
下游純化過濾
無菌連接的其它主要優勢包括：
- 連接器經過完整驗證，內容包括可提取物驗證、無菌驗證、低溫凍存驗證、壓力測試、爆破測試、蠕變測試、負載測試等，有助于降低生物企業的驗證成本。
- 從有性別到無性別的不分公母無菌連接器，可以說是一個里程碑式的變革。對采購來說，物料管理成本降低一半；對操作人員來說，無性別在使用時出錯率也更低。
CGT工藝中需要使用到SUT的情景有很多。比如自體工序和病毒載體的生產，每一步連接都需要合適的技術以確保其安全和高效。又比如在病毒載體生產過程中，從載體放大和種子培育到生物反應器中的載體擴增，再到澄清和純化，后進行過濾和灌裝，將其倒入成品容器中，每一步操作都需要連接技術的支持。
即使在一種部件類型中（如儲液袋、接頭或細胞培養系統）中，SUT 的數量都是驚人的。因此，新用戶會經歷一個陡峭的學習曲線。我們鼓勵CGT企業向專業的流體處理專家詳細了解適合您應用的 SUT知識。
參考資料
[1] ARM 2020 State of the Industry Report
[2] Srivastava S. How Cell And Gene Therapy Is Transforming Healthcare, Cell & Gene, Feb. 2020
關于CPC – 生物工藝
CPC成立于1978年，是生物制藥、細胞和基因治療市場的一次性連接器技術的領先設計和制造商。CPC專注于研發針對生物和再生醫學市場的接頭產品，在生物制藥領域有超過20年的經驗。考慮到行業的飛速發展和客戶不斷增長的需求，CPC今年繼續擴容倉庫，增加安全庫存。
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